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广州生物院揭示重编程中异染色质松散规律并筛选到重编程新型因子
2016-10-11     编辑:Maple 干细胞所:刘兴国  【打印】  【关闭】

  近日,EMBO Reports在线发表了中科院广州生物医药与健康研究院裴端卿和刘兴国研究组的研究成果——“Gadd45作为异染色质松散因子提高iPS重编程”(Gadd45a is a heterochromatin relaxer that enhances iPS cell generation, EMBO Rep. 2016 Oct 4. pii: e201642402.)。该研究建立针对常异染色质的光漂白后荧光恢复(FRAP)技术,发现重编程早期异染色质变松散而常染色质无明显变化,并筛选鉴定出染色质松散因子Gadd45a能显著提高重编程效率,并阐明了Gadd45a的作用机理。这一发现不仅揭示了重编程早期的异染色质变化规律,筛选到新型因子,还建立了筛选染色质松散因子的平台,能广泛应用于细胞命运转换中。 

  染色质分为常染色质和异染色质,前者处于伸展状态,有转录活性,后者处于聚缩状态,无转录活性,两者的相互转换在细胞命运转变的关键。多能干细胞与体细胞相比,染色质更加开放,异染色质更少。体细胞重编程为诱导多能干细胞(iPSC)的过程必然在染色质水平发生显著重塑,但是这一过程的规律知之甚少。 

  研究团队开发了活细胞内实时精确定量常染色质和异染色质的松散性的成像方法,通过红色荧光(HP1a-mCherry)用于区分常异染色质,绿色荧光(H1-GFP)的FRAP用于定量外周组蛋白的活跃程度,从而分别定量分析常异染色质的松散性。我们将这一成像方法实时应用于体细胞重编程中,发现在体细胞重编程早期,只有异染色质显著变松散,常染色质没有明显变化。 

  研究团队进一步应用这一方法用来筛选染色质松散因子,从而开发出新的更高效的重编程方法。筛选并鉴定出Gadd45家族蛋白,可以显著地打开染色质,还能极大地提高重编程效率。机理研究发现Gadd45a蛋白是通过和核心组蛋白相互作用而解离组蛋白与DNA的结合,从而打开异染色质。重编程三因子的靶基因大多处于异染色质,这就像三因子要到目的地去,却被重重关隘所阻碍,而三因子能否到目的地调动靶基因,决定着细胞能否获得多能性。Gadd45a能打开“雄关漫道真如铁”的异染色质,使三因子可以轻松的“而今迈步从头越”,结合靶基因,并提高多能性基因的表达。 

  该研究建立的精确定量常异染色质松散性的成像方法,可以广泛应用于多种细胞多种细胞命运转换中,不仅能揭示细胞命运转换过程中染色质的变化规律,还能开发出新角度的细胞命运转换技术。 

  本研究是中科院广州生物医药与健康研究院裴端卿和刘兴国研究组,与中科院上海生命科学院的徐国良院士,及德国马普分子生物医学研究所的Hans Schöler合作完成的。本研究获得科技部、中科院、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。 

  文章链接

活细胞内实时精确定量常染色质和异染色质的松散性的成像方法

 

Gadd45a打开“雄关漫道真如铁异染色质,使三因子可以轻松的“而今迈步从头越

 

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