南都讯 记者靳颖姝 通讯员朱丹萍 李白写下“抽刀断水水更流，举杯消愁愁更愁”这一千古名句的时候，一定没有想到，一千多年后会有科学家在实验室帮他探明“举杯消愁愁更愁”背后的原理。

　　“你开始不太能喝酒，但是连续喝几天，好像酒量有所提高。而吗啡等镇痛药，则是开始打1针有效，但是持续几天给药之后，再想同样有止痛效果，就要提高吗啡剂量。”南都记者前日下午在中科院广州生物医药与健康研究院见到了完成这项实验的科学家郑辉博士，他用通俗的例子来解释最新完成的科研成果。

　　郑辉博士介绍，药物耐受性产生的机制及如何有效降低药物耐受一直是神经药理学领域重要的研究课题。过去几年中，他带领研究团队与国外科学家合作，通过研究一个名为“N euroD 1”的关键转录因子对小鼠空间学习记忆能力及对吗啡等药物的耐受性调控作用，揭示了该类药物耐受性产生的新机制。这一研究成果近日在线发表于BiologicalPsychiatry（《生物精神病学》）上。

　　NeuroD 1，是一个转录因子，也是成体神经干细胞增殖分化的关键蛋白。这个蛋白的活性变化，在短期和长期会对耐药性产生不同的影响。这项实验中，科学家让几组小鼠分别进行短期和长期的“嗑药”。实验发现，短期使用(实验中为8天)吗啡等药物，小鼠体内的“N euroD 1”蛋白活性迅速降低，这会在短时间(8天)内引起镇痛效果减弱，这样药物耐受性就迅速产生。假如有个病人治疗需要用吗啡，第一天1针就够了，一直用药到第6天，这时他身体耐受性提高，可能要打2针才能起到同样止痛作用。

　　如此推理，长期用吗啡等药物，人体难道可以完全耐受变成无效药吗？郑辉摇摇头说：“不会”。实验同时发现了N euroD 1这个关键蛋白的调控作用的另一面。实验中，短期“嗑药”的小鼠对吗啡产生了一定的耐受性，但随着时间延长，超过3周时，关键蛋白N euroD1的活性持续降低，会影响到小鼠大脑神经细胞的发育，它的空间学习记忆能力，都会减弱。“通俗地说，小鼠用药超过3周时间，它的大脑会‘忘记’短期嗑药的效果。这样，吗啡等药物还是会对身体产生作用。这个层面来讲，长期使用吗啡等药物，这个关键蛋白的调控是可以阻碍耐受性产生的。当然，长期使用吗啡，产生的耐受性是逐渐升高的，但是由于N euroD 1在不同时期的调控作用，前期比后期上升得更快。

　　郑辉表示，该研究成果不仅揭示了学习记忆能力对药物耐受性产生的调控作用，还提示我们，可以针对这个关键蛋白，制作一个靶标小分子药物，在使用吗啡等阿片药物时同时服用，可以及时避免吗啡对N euroD1活性的降低，这样可以有效降低药物耐受性的产生。

　　原载于:2014年7月11日 南方都市报 GA20

　　原文链接：http://epaper.nandu.com/epaper/G/html/2014-07/11/content_3277159.htm?div=-1